Efficient strategies for the one-step modification of Aminoglycoside antibiotics

Opkomende trends in medicijn ontwikkeling opperen een hernieuwde interesse in natuurlijke producten als bron van chemische diversiteit en voorbeeld structuren. Echter, door de structurele complexiteit van veel natuurlijke verbindingen is de synthese van derivaten niet gemakkelijk te realiseren. Daarom worden in dit proefschrift twee strategieën gepresenteerd die regioselectieve modificatie van verbindingen met verschillende functionele groepen van gelijke reactiviteit mogelijk maken in een enkele stap. Eerst word een conceptueel nieuwe benadering gedemonstreerd die gebruik maakt van supramoleculaire bescherm groepen gebaseerd op RNA aptameren, zogenaamde aptameer bescherm groepen (APGs), voor de modificatie van complexe natuurlijke producten. Er wordt getoond dat APGs verschillende functionele groepen blokkeren door niet-covalente interacties met het molecuul, terwijl de functionele groepen die geen contact hebben met de APG chemisch en regioselectief getransformeerd kunnen worden. Met deze techniek zijn de aminoglycoside antibiotica neomycin B en paromomycin gemodificeerd op verschillende posities met diverse APGs en chemische transformaties. Volgens de resultaten kunnen APGs beschouwd worden als nieuwe synthetische methode in de organische chemie omdat ze geëvolueerd kunnen worden voor een grote varieteit aan doel moleculen en hun generatie is gebaseerd op een goed beschreven proces. De tweede strategie is gebaseerd op een regioselectieve azide introductie op een bepaalde positie in neamine antibiotica zonder het gebruik van bescherm groepen. Hier is een azide overdrachts reagens gebruikt voor de selectieve modificatie van verschillende neamine antbiotica op de C3 positie van de 2-deoxystreptamine ring. Omdat deze positie veel gebruikt word in het bacteriele resistentie mechanisme zal deze gemakkelijke azide introductie de ontwikkeling van nieuwe antibiotica versnellen.

Volledige dissertatie (embargo t/m 14-09-2013)

Meer informatie in de catalogus
Meer informatie in Picarta