| Nederlands

The effects of serotonergic intervention on behavior and cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder

(2005) Ho Pian, Kamini Lucil

Psychiatrische stoornissen zijn zeer regelmatig voorkomende ziektebeelden die vaak grote gevolgen hebben voor het leven van patiënten. De ziekte heeft niet alleen invloed op de patiënt zelf, maar is tevens belastend voor andere gezinsleden, vrienden en kennissen. De klachten kunnen ook interfereren met prestaties op het werk.
De obsessive-compulsieve stoornis (OCS) is in het dagelijks leven beter bekend als een ziekte die gepaard gaat met dwangklachten, waaronder bijvoorbeeld smetvrees of controledwang. Vaak vertellen mensen niet dat ze last hebben van deze klachten omdat ze zich ervoor schamen of niet weten dat het een ziekte is waarvoor behandelmogelijkheden bestaan.
OCS komt in ongeveer 1,5% van de populatie voor en komt daarmee ongeveer even vaak voor als schizofrenie. OCS wordt gekenmerkt door dwanggedachten, zoals bijvoorbeeld de angst voor besmetting, ernstige twijfel of een handeling wel goed is gedaan of het volgen van vaste rigide regels voor bepaalde activiteiten (rituelen). Daarnaast komen dwanghandelingen voor, zoals heel frequent handen wassen, vele malen controleren of sloten van deuren of gaskranen wel dicht zijn. De dwangklachten brengen ernstige onrust en angst met zich mee, waar patiënten zeer onder lijden. Daarnaast kunnen de klachten uren per dag in beslag nemen. De gevolgen zijn niet onaanzienlijk; patiënten komen niet meer toe aan verplichtingen zoals bijvoorbeeld op tijd op het werk verschijnen of aan zorgtaken voor het gezin. Op de naasten heeft de ziekte een grote impact; zij moeten regelmatig naar de regels van de patiënt leven om deze zomin mogelijk te belasten en de minste angst te bezorgen. Dit brengt vaak conflicten in relaties teweeg en kan soms zelfs leiden tot het verbreken hiervan.
Momenteel bestaat de behandeling van OCS uit medicatie en psychotherapie. De gouden standaard voor de behandeling met psychofarmaca is behandeling met antidepressiva die de serotonine huishouding in de hersenen beïnvloeden. Serotonine is één van de stoffen in de hersenen die informatie van de ene zenuwcel doorgeeft aan de volgende (neurotransmitter). De medicamenteuze behandeling heeft bij ongeveer 60% van de patiënten effect; een deel van deze patiënten wordt hiermee klachtenvrij, maar het overige deel van de mensen blijft met restklachten zitten. De medicatie langdurig moet worden gebruikt (jarenlang) om een opnieuw opvlammen van de ziekte te voorkomen. Veertig procent van de patiënten kunnen met medicatie echter niet worden geholpen. Naast medicijnen is cognitieve gedragstherapie een effectieve vorm van behandeling, waarbij patiënten leren om hun dwangklachten onder controle te krijgen.
De huidige wetenschappelijke inzichten laten zien dat een aantal gebieden in de hersenen een belangrijke rol spelen in OCS. Uit het beeldvormend onderzoek is de betrokkenheid van de frontale cortex (voorhoofdskwab), het striatum en de thalamus (kernen in het midden van de hersenen) bij OCS gebleken. Deze gebieden maken deel uit van hersencircuits, waarin specifieke informatie wordt voortgeleid.
Eén van de hypothesen van het onderliggend probleem bij OCS is dat een bepaald deel van de hersenen overactief is. Hierdoor zijn de gedachten over bijvoorbeeld besmet zijn niet vluchtig maar persisteren, waardoor deze gedachten steeds opnieuw worden ervaren. Als reactie op deze dwanggedachte zet een patiënt er een handeling tegenover (handen wassen) om de gedachte te verdrijven. Echter, mogelijk omdat het bepaalde hersengebied overactief is, blijft de gedachte steeds terugkeren en blijft betrokkene steeds maar weer de handen wassen.
Onder normale omstandigheden komt er een zeer grote hoeveelheid aan informatie de hersenen binnen. Voordat deze tot ons bewustzijn doordringen worden deze echter al gefilterd door ons brein en wordt alleen de belangrijke informatie doorgelaten. Dit wordt de filterfunctie genoemd en het striatum heeft hierin waarschijnlijk een belangrijke rol. Bij OCS patiënten zou deze functie verstoord zijn.
In verschillende onderzoeken waarbij klachten worden uitgelokt zie je een verhoogde activiteit in bovengenoemde hersengebieden. Wanneer patiënten worden behandeld en hun klachten verminderen, wordt er ook een daling in activiteit van betreffende hersengebieden gezien.
Verschillende vragen over het ziektebeeld OCS blijven echter nog onbeantwoord; is het te voorspellen welke patiënten op welke medicijnen het beste zullen reageren? Behoren de verschillende dwangklachten tot hetzelfde ziektebeeld of bestaan er subtypen van de ziekte? Reageren de eventuele subtypen van de ziekten anders op verschillende behandelingen? Zijn er andere medicijnen die patiënten effectiever kunnen behandelen?
Om OCS klachten te kunnen onderzoeken zijn er testsituaties ontwikkeld om dwangklachten bij patiënten voor een korte periode (ongeveer 2 uren) uit te lokken. Tijdens het ervaren van symptomen kunnen vervolgens vragenlijsten en metingen van verschillende aard worden verricht om meer inzicht in dit ziektebeeld te verkrijgen. Nadat de symptomen zijn weggeëbd wordt de testsituatie beëindigd. Deze tests, zogeheten symptoom-provocatie-tests (challenge-tests), kunnen worden uitgevoerd met farmacologische stoffen of door middel van voorwerpen waarvan bekend is dat ze bij betreffende patiënt klachten uitlokken.
Uit de effectiviteit van antidepressiva die het serotonine systeem beïnvloeden bij OCS, blijkt de betrokkenheid van serotonine in dit ziektebeeld. De informatieoverdracht tussen zenuwcellen gebeurt door binding van de neurotransmitter aan een specifieke receptor. Voor de neurotransmitter serotonine zijn inmiddels 17 subtypen geïdentificeerd. Er zijn aanwijzingen dat een aantal subtypen een specifieke rol bij OCS zouden spelen. Eén van de meest onderzochte farmacologische stoffen bij OCS is mCPP (meta-chlorophenylpiperazine), dat affiniteit heeft voor de serotonine-2C-receptor.
In dit proefschrift is onderzocht of bepaalde subtypen van de serotonine receptor een specifieke rol spelen bij OCS. Zowel de farmacologische stof mCPP werd onderzocht als ook sumatriptan, dat juist meer affiniteit heeft voor de serotonine-1D-receptor. In Hoofdstuk 2 worden de resultaten beschreven van een dubbelblind, placebo-gecontroleerd experiment waarbij 7 OCS-patiënten en 8 gezonde vrijwilligers een challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) hebben ondergaan, en waarbij tevens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan werd gemaakt.
Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van de studie waarbij 7 OCS-patiënten een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) ondergingen, en waarbij eveneens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan en een MRI scan werden vervaardigd . De effecten van de serotoine-1D-receptor agonist sumatriptan werden onderzocht in hoofdstuk 4, waarbij 15 OCS-patiënten een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde symptoom-provocatie-test met sumatriptan 100 mg p.o. ondergingen. Zowel mCPP als sumatriptan bleek niet in staat om een significante (aanzienlijke) toename van dwangklachten te induceren.
In de literatuur wordt in verschillende onderzoeken gevonden dat mCPP goed in staat is om een tijdelijke toename van dwangklachten te bewerkstelligen. Echter, er zijn ook verschillende onderzoeken beschreven waarin juist geen effect van mCPP op dwangklachten werd gezien. Deze verschillende resultaten kunnen worden verklaard door verschillen die er waren in het uitvoeren van de symptoom-provocatie-tests en de verschillende karakteristieken van patiënten (bijvoorbeeld geslacht, eerder medicatiegebruik, duur van de klachten, type klachten). Deze aspecten zouden een verklaring kunnen zijn voor de resultaten in dit proefschrift.
Een andere verklaring voor de negatieve bevindingen in dit proefschrift ten aanzien van mCPP is de hoeveelheid mCPP in het bloed (mCPP-concentratie). In een aantal eerdere onderzoeken is gemeld dat bij patiënten die een hoge mCPP-concentratie hadden, weinig dwangklachten werden gerapporteerd. Maar bij lagere mCPP-spiegels werden juist meer dwangklachten gezien. Eén studie heeft dit onderzocht waarbij patiënten zowel een hoge als lage dosering mCPP kregen. Er werden respectievelijk weinig en veel dwangklachten gemeld 1. Een verschil in mCPP concentratie is daarom nog een mogelijke verklaring voor de wisselende resultaten in de literatuur en dit fenomeen zou nader moeten worden onderzocht.
Sumatriptan was ook niet in staat om dwangklachten uit te lokken. Echter, er zijn een aantal kleinere onderzoeken die wel een toename van klachten beschrijven na toediening van sumatriptan. Daarnaast wordt er bij genetisch onderzoek gevonden dat de serotonine-1D-receptor een rol speelt bij OCS. Omdat er tot nu toe relatief weinig onderzoek naar de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS is gedaan, zal vervolgonderzoek hier meer helderheid over moeten verschaffen. Op grond van de huidige gegevens zou de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS niet direct kunnen worden uitgesloten.
Tijdens de symptoom-provocatie-test zijn er meerdere factoren (voorzien en onvoorzien) welke de resultaten aanzienlijk kunnen beinvloeden. Als er bijvoorbeeld metingen van het angstniveau plaatsvinden kan het ook zijn dat er angst werd gemeten welke samenhing met het afnemen van bloed. Andersom kan de aanwezigheid van een arts juist geruststellend zijn waardoor er juist geen angst wordt gerapporteerd. In dit proefschrift wordt geconcludeerd dat standaardisering van symptoom-provocatie-tests een belangrijke factor is in de reproduceerbaarheid van dit soort onderzoek.

In dit proefschrift is voorts met behulp van beeldvormend onderzoek onderzocht welke hersengebieden zijn betrokken bij OCS, nadat de symptomen met behulp van medicatie zijn verminderd. Tevens werd onderzocht welke hersengebieden betrokken zijn ten tijde van het manifest worden van OCS klachten.
Het beeldvormend onderzoek werd verricht door middel van een SPECT-scan (Single Photon Emmision Computed Tomography) waarmee de bloeddoorstroming in de hersenen kan worden gemeten. Hiermee wordt informatie verkregen over de activiteit van verschillende hersengebieden en ook verandering in activiteit kan worden gemeten. Er werd tevens een MRI-scan vervaardigd om de precieze localisatie van de hersengebieden nauwkeurig te kunnen vastleggen.
In Hoofdstuk 2 werd het effect van mCPP op de bloeddoorstroming in de hersenen gemeten met een 99mTc-HMPAO-SPECT scan. Om een meer nauwkeurige localisatie van de verschillende hersengebieden te waarborgen werd in Hoofdstuk 3 naast de 99mTc-HMPAO-SPECT scan een MRI scan gemaakt. Ondanks het feit dat in hoofdstuk 2 en 3 de toediening van mCPP geen significante toename van dwangklachten voor de hele groep liet zien, werd er wel een milde verergering van klachten gezien. De resultaten van de SPECT-scans waren dat er ten tijde van deze milde verergering van klachten een toename in de hersenactiviteit in met name de frontale cortex en het striatum was te zien. Het is denkbaar dat bij een bepaalde groep patiënten mCPP wel een toename van klachten laat zien, bijvoorbeeld mensen die lijden aan smetvrees, maar niet bij diegenen die last hebben van controledwang. Een aantal recente studies wijzen in deze richting 2. Bij een groep patiënten met OCS werden verschillende stimuli aangeboden die specifieke dwangklachten kunnen uitlokken: smetvrees, controledwang en verzameldwang. In deze studie werd gevonden dat de verschillende type symptomen verschillende hersengebieden activeerden. Dit zou een goede verklaring kunnen zijn waarom de eerdere onderzoeken steeds een iets ander resultaat laten zien. In die eerdere resultaten waren de patiënten die deelnamen aan het onderzoek namelijk niet geselecteerd op één type symptoom.
In dit proefschrift wordt daarom geconcludeerd dat de rol van de hersengebieden bij patiënten met OCS duidelijker zullen worden wanneer verschillende symptoomgroepen van dit ziektebeeld apart zullen worden onderzocht.

In hoofdstuk 5 werden 15 OCS-patiënten behandeld met het antidepressivum fluvoxamine gedurende 12 weken. Voorafgaande aan de behandeling en na 12 weken werd een 99mTc-HMPAO-SPECT scan vervaardigd en tevens een MRI scan gemaakt. Zeven van de 15 patiënten reageerden met een vermindering van klachten op de behandeling. Dit aantal was zoals verwacht op basis van eerdere bevindingen in de literatuur. Bij de patiënten die een vermindering van klachten rapporteerden, bleek de activiteit in de thalamus was verminderd. Dit werd echter niet gezien bij de patiënten waarbij fluvoxamine geen verbetering van klachten gaf.
Eerder literatuuronderzoek geeft duidelijk de betrokkenheid aan van de thalamus in OCS en bevestigd dus de resultaten uit dit proefschrift. De thalamus lijkt een centrale rol te spelen in de bij OCS betrokken hersencircuits. De thalamus is een groot kerngebied in de hersenen en bestaat uit verschillende onderdelen. Het lijkt belangrijk om in de toekomst het OCS onderzoek ook te richten op de thalamus en met name op de betrokkenheid van de subthalame kernen bij OCS.

REFERENCES

1. Erzegovesi S, Martucci L, Henin M, Bellodi L. Low versus standard dose mCPP challenge in obsessive-compulsive patients. Neuropsychopharmacology. 2001;24:31-36.
2. Mataix Cols D. Distinct neural correlates of washing, checking, and hoarding symptom. Archives of General Psychiatry. 2004;61:564.